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 La
réparation du corps humain à l’aide de gènes ou de cellules est
une perspective
fascinante qui fait naître de grands espoirs.
Des avancées décisives ont
été obtenues en matière de
correction d’un défaut génétique ou de restauration
de la fonction d’un organe défaillant.Cependant,
nous ne sommes qu’à l’aube
de la thérapie
génique et de la thérapie cellulaire. |
Les gènes sont des segments d’ADN, localisés sur les chromosomes, qui conditionnent
la transmission et la manifestation d’un caractère héréditaire, comme la couleur
des yeux ou celle des cheveux.
La thérapie génique est l’utilisation des gènes
avec une visée thérapeutique, comme un médicament. Il s’agit là d’une singulière
évolution du statut des gènes. Ceux-ci, dépositaires de parcelles du programme
génétique, peuvent être rendus responsables de maladies génétiques, de cancers,
voire de maladies infectieuses.
La thérapie génique vise à soigner ou à pallier
un défaut génétique en intervenant sur le capital génétique du patient, en lui
administrant des cellules corrigées ou en réparant directement ses propres cellules.
Cette stratégie curative révolutionnaire a été rendue possible d’une part par
l’accélération des découvertes des gènes humains dans le cadre des efforts internationaux
de décryptage du génome humain lancé en 1989 ; d’autre part, par l’essor des techniques
de biologie moléculaire et cellulaire qui permettent notamment de produire des
copies de gènes, de repérer la présence d’un gène particulier dans une cellule
afin de créer des modèles animaux porteurs de maladies humaines. La thérapie génique
va essayer de modifier les gènes déficients.
Trois
maillons indispensables
se conjuguent à cette fin :
• le gène «
d’intérêt » qui exprimera, une fois incorporé dans une cellule, un effet thérapeutique
;
• la cellule « cible » : c’est la cellule qui reçoit le gène d’intérêt
;
• le véhicule du matériel génétique ou « vecteur » : intermédiaire qui permet
d’introduire le gène d’intérêt dans la cellule cible.
Si les espoirs que l’on
est en droit de placer dans la thérapie génique sont considérables, il faut reconnaître
que l’emploi du terme de thérapie est prématuré. A ce jour, on peut dire que les
concepts ont été élaborés, que les principes scientifiques qui sous-tendent cette
approche commencent à être vérifiés, mais que le domaine thérapeutique est encore
dans une phase embryonnaire et expérimentale.
Toutefois, en décembre 1999,
après des années de recherches et de doutes, est survenu le premier succès probant
par l’équipe du Pr Alain Fischer de l’unité INSERM U429. En effet, des enfants
« bulle », atteints d’une grave maladie génétique du système immunitaire combinée
sévère (DICS) liée au chromosome X, ont pu être soignés, au moins temporairement,
par la thérapie génique. Le principe de cet essai, réalisé à l’hôpital Necker
à Paris, consistait à prélever des cellules souches de la moelle d’un patient,
d’y introduire un gène fonctionnel en laboratoire, puis de réinjecter à ce même
patient ses propres cellules « corrigées ». Ainsi, des enfants condamnés à vivre
dans une bulle stérile, étaient devenus capables de se défendre contre les infections.
Aujourd’hui, quelques centaines de protocoles cliniques explorent une multitude
d’applications concernant des maladies génétiques héréditaires comme la mucoviscidose,
la myopathie de Duchenne ou l’hémophilie, mais également des affections acquises
comme le cancer, le sida, certaines maladies neurologiques dégénératives ou le
diabète.
Un parcours semé d’obstacles
Parmi
les problèmes majeurs auxquels se heurtent encore les tentatives de thérapie génique,
se trouve le choix du vecteur (outil de transport dans le corps). En quête de
vecteurs, les chercheurs se sont d’abord naturellement tournés vers les virus.
Les rétrovirus, les adénovirus ou le virus de l’herpès, une fois modifiés pour
être rendus inoffensifs, fournissent ainsi la « machinerie de transfert ». Cependant,
les vecteurs viraux actuels sont loin d’être au point. Les travaux fondamentaux
ne sont pas encore parvenus à résoudre de manière satisfaisante trois principales
difficultés : l’efficacité du transfert, le ciblage des cellules et le contrôle
des effets secondaires. En outre, la production industrielle de ces vecteurs viraux
impose de lourdes contraintes de sécurité pour éviter qu’ils ne retrouvent un
caractère pathogène, d’où une deuxième voie de recherche, celle des vecteurs synthétiques.
Relativement simples à produire, ces vecteurs artificiels ont démontré une réelle
efficacité en laboratoire sur des cellules en culture. Malheureusement, ces capacités
prometteuses semblent s’évanouir en conditions réelles, dans un organisme vivant.
Enfin, que les vecteurs soient viraux ou synthétiques, l’un des obstacles que
doit surmonter la thérapie génique des maladies héréditaires est l’obtention d’une
activité thérapeutique durable, éventuellement régulable à volonté, du gène transféré.
Si cet objectif se dérobe pour l’instant au désir des chercheurs, le traitement
par des gènes de certaines formes de cancers semble a priori plus facile à atteindre.
C’est d’ailleurs en cancérologie qu’ont été réalisés près des deux tiers des essais
cliniques de thérapie génique enregistrés aujourd’hui. Soumis à une réglementation
plus ou moins souple selon les pays, l’ensemble de ces essais n’a encore concerné
qu’un nombre restreint de patients.
Autre difficulté : on ne peut associer
un gène à une maladie. On peut avoir une maladie qui correspond à de nombreux
gènes ou bien, au contraire, un seul gène peut donner différentes maladies en
fonction de ses mutations ou de son expression. Par ailleurs, les aspects éthiques
liés à l’introduction d’un gène marqueur ou thérapeutique au sein du patrimoine
génétique de l’individu n’ont pas manqué d’être souvent débattus. L’attitude adoptée
est de considérer la thérapie génique somatique (transfert de gène au seul patient
sans transmission à sa descendance) comme un mode thérapeutique conventionnel
impliquant de déterminer les rapports risques/bénéfices. En revanche, le groupe
européen d’éthique des sciences et des nouvelles technologies (GEE) considère
que la thérapie germinale, qui modifie le patrimoine génétique des cellules reproductrices,
est en l’état éthiquement inacceptable.
On le voit, si les applications de
la thérapie génique paraissent immenses, la tâche qui reste à accomplir l’est
également.
L’AFM(1) au cœur du combat
La
thérapie génique a également suscité, dans le contexte français, l’émergence d’un
acteur original sur la scène de la recherche biomédicale, l’association française
contre les myopathies (AFM) dont l’action motrice est entre les mains des patients.
Inventant un nouveau mode de relations entre les profanes (les malades) et les
spécialistes (scientifiques et industriels), l’AFM dispose, outre les fonds récoltés
lors du Téléthon, d’un atout majeur : son réseau de patients et de cliniciens
prêts à se lancer dans l’aventure de la thérapie génique.
Lors du Téléthon
2002, l’AFM s’est engagée à franchir une nouvelle étape : multiplier les essais
thérapeutiques sur l’homme pour mettre au point les génothérapies. 2003 a été
la première année de la mise en œuvre de ce défi scientifique lancé pour cinq
ans. Les génothérapies, ces thérapies innovantes qui sont en train de naître et
qui combinent les possibilités des thérapies génique et cellulaire, représentent
le seul espoir de guérison pour les maladies neuromusculaires mais aussi pour
de nombreuses maladies encore incurables. Dans le cadre du projet « Nouvelle Frontière
», l’AFM a prévu de financer une quinzaine d’essais sur l’homme entre 2002 et
2007 portant sur des maladies « modèles » (maladies neuromusculaires, neurologiques,
maladies de la vision, de la peau, du sang…).
La mise au point des génothérapies
nécessite de poursuivre les travaux en amont sur les outils de transfert de gène,
de greffe cellulaire et sur les cellules souches. C’est notamment la mission de
Généthon, le laboratoire de l’AFM. Enfin, cette association a soutenu la création
en 1998 d’une « Genomic Valley » en Essonne. Le Genopole rassemble à Evry des
grands laboratoires publics de génomique, des entreprises de biotechnologie et
des laboratoires privés comme Généthon.
(1) L’association française contre
les myopathies
Les cellules comme pièces de rechange
| La thérapie cellulaire consiste
à réparer des tissus ou organes lésés par de nouvelles cellules qui vont les reconstruire,
et ainsi restaurer une fonction. Des cellules d’intérêt sont prélevées (à partir
des tissus d’un donneur ou du patient lui-même) puis greffées chez le patient,
après avoir été éventuellement préparées. Il faut savoir que les tissus d’un individu
adulte sont composés majoritairement de cellules dites matures, capables d’assurer
des fonctions bien précises, et de cellules immatures, en cours de différenciation
et pouvant encore faire preuve d’adaptabilité, capables dans d’autres organes
de donner naissance à des cellules fonctionnelles. Sur ce principe, la thérapie
cellulaire constitue un énorme espoir pour soigner le foie, les articulations,
l’incontinence, les maladies du sang… | | | Par
le Docteur Rémy Clément | EM n°10
octobre / novembre 2004 |
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Sommaire EM n° 10
13: Voyage